
Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) a toujours été l’homme le plus intelligent… jusqu’à maintenant. Il y a un nouveau cerveau criminel, le Professeur Moriarty (Jared Harris), et il est non seulement l’égal intellectuel de Holmes, mais sa capacité pour le mal, couplée à une absence totale de conscience, peut effectivement lui donner un avantage sur le détective de renom.
Lorsque le Prince héritier d’Autriche est retrouvé mort, l’évidence, telle qu’interprétée par l’Inspecteur Lestrade (Eddie Marsan), pointe vers le suicide. Mais Sherlock Holmes en déduit que le Prince a été victime d’un meurtre, un meurtre qui n’est qu’une pièce d’un puzzle bien plus large et plus sinistre encore, conçu par le Professeur Moriarty.
Mélangeant affaire et plaisir, Holmes suit les indices jusqu’à un club secret de gentlemen, où lui et son frère, Mycroft Holmes (Stephen Fry) tombent sur le Dr. Watson (Jude Law), qui vit sa dernière nuit de célibat. C’est là que Holmes rencontre Sim (Noomi Rapace), une diseuse de bonne aventure tsigane, qui voit plus qu’elle ne révèle, et dont la participation involontaire dans le meurtre du Prince fait d’elle la prochaine cible du tueur. Holmes réussit de justesse à sauver sa vie et en retour, elle accepte à contrecœur de lui venir en aide.
L’enquête devient de plus en plus dangereuse, elle conduit Holmes, Watson et Sim à travers le continent, d’Angleterre en France, en passant par l’Allemagne et enfin la Suisse. Mais le rusé Moriarty a toujours une longueur d’avance, et il tisse une toile de mort et de destruction, qui forme un plan plus grand, qui s’il réussit, changera le cours de l’histoire…